Yhteenveto: Kupari ja sydän- ja verisuonisairaudet

Yhteenveto: Kupari ja sydän- ja verisuonisairaudet

Kupari

Sisällys

Yhteenveto

Toiminto

Energian tuotanto

Sidekudoksen muodostuminen

Raudan aineenvaihdunta

Keskushermoston toiminta

Melaniinin biosynteesi

Antioksidanttiset toiminnot

Geeniekspression säätely

Ravinteiden vuorovaikutus

Kuparin puute

Statuksen biomarkkerit

Vaarassa olevat henkilöt

Hankittu puute

Perinnöllinen puutos

Ylimääräistä kuparia

Perinnöllinen kuparin ylikuormitus

Muut geneettiset kuparin ylikuormitushäiriöt

RDA

Sairauksien ehkäisy

Sydän-ja verisuonitauti

Immuunijärjestelmän toiminta

Osteoporoosi

Neurodegeneratiiviset sairaudet

Alkoholiton rasvamaksasairaus

Lähteet

Ruokaa

Lisäravinteet

Turvallisuus

Myrkyllisyys

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

LPI-suositus

Tekijät ja arvioijat

Viitteet

español

Yhteenveto

Kupari on olennainen kofaktori oksidaasientsyymeille, jotka katalysoivat hapettumis-pelkistysreaktioita erilaisissa aineenvaihduntareiteissä. Nämä kuparista riippuvaiset entsyymit eli kuproentsyymit osallistuvat esimerkiksi energian (ATP) tuotantoon, raudan aineenvaihduntaan, sidekudoksen muodostukseen ja hermovälitykseen.(Lisää tietoa)

Ruokavalion kuparin vajaatoimintaa ihmisillä on kuvattu harvoin; kuparin ehtyminen voi kuitenkin johtua suolistovaurioista, suuresta sinkin lisäsaannista tai geneettisistä tiloista, kuten Menkesin taudista. Suoliston kuparin imeytyminen on vakavasti heikentynyt Menkesin taudissa, mikä johtaa systeemiseen kuparin puutteeseen. Alhaisen kuparipitoisuuden oireita ovat anemia, luu- ja sidekudoksen poikkeavuudet ja neurologiset toimintahäiriöt.(Lisää tietoa)

Kuparin tilan arvioiminen ihmisillä on haastavaa, koska ei ole olemassa lopullisia biomarkkereita kohtalaisen tai subkliinisen kuparin puutteen havaitsemiseksi. Tarkempien ja herkempien kuparin ravitsemustilan biomarkkereiden kehittäminen on siten kriittinen osa tulevaisuuden tutkimusta.(Lisää tietoa)

Kuparin epätasapaino ihmisillä lisää luun demineralisoitumisen ja osteoporoosin, rasvamaksasairauksien, maksasairauksien kuolleisuuden sekä sydän- ja verisuonisairauksien ja hermoston rappeutumissairauksien riskiä. Tietyissä patologisissa tiloissa kuparin homeostaasin säätelyhäiriöt eivät ehkä ole ensisijainen tulos, vaan se voi olla pikemminkin toissijainen sairauden patogeneesin johonkin näkökohtaan nähden.(Lisää tietoa)

Ruokavalion kuparin saannin tarkka arvioiminen on vaikeaa, koska monien elintarvikkeiden kuparipitoisuutta ei ole varmistettu. Elinlihat, äyriäiset, pähkinät, siemenet, vehnäleseviljat ja täysjyvätuotteet ovat kuitenkin tunnustettu hyviksi ravinnon kuparin lähteiksi.(Lisää tietoa)

Kuparin toksisuus on harvinaista, ja se liittyy useimmiten Wilsonin tautiin, joka on harvinainen synnynnäinen aineenvaihduntavirhe, joka aiheuttaa kuparin ylikuormitusta aluksi maksassa ja myöhemmin muissa kudoksissa, erityisesti aivoissa. Kuparin ylikuormituksen myrkyllisiä vaikutuksia Wilsonin taudissa ovat lipidiaineenvaihdunnan häiriöt sekä mitokondrioiden vaurioituminen. Myrkyllistä kuparin kertymistä havaitaan myös intialaisessa lapsuuden kirroosissa ja endeemisessä tirolilaisessa infantiilikirroosissa (tai idiopaattisessa kuparitoksikoosissa). Näihin jälkimmäisiin sairauksiin ei ole liitetty kausaalisia geneettisiä vikoja, vaikka on ehdotettu lisääntynyttä alttiutta liialliselle kuparille.(Lisää tietoa)

Kupari (Cu) on välttämätön hivenaine ihmisille ja muille nisäkkäille. Biologisissa järjestelmissä kupari siirtyy helposti kuparipitoisuuden (Cu¹⁺) ja kupari (Cu²⁺) lomakkeet. Kuparin redox-ominaisuudet ovat taustalla sen tärkeä rooli hapetus-pelkistysreaktioissa ja vapaiden radikaalien poistamisessa (1). Vaikka Hippokrateen sanotaan määränneen kupariyhdisteitä sairauksien hoitoon jo vuonna 400 eKr. (2), tutkijat löytävät edelleen uutta tietoa kuparin toiminnoista ihmiskehossa (3).

Toiminto

Kupari on kriittinen useiden välttämättömien entsyymien toiminnalle, jotka tunnetaan kuproentsyymeinä ja jotka ovat olennaisia ​​osia eri aineenvaihduntareitteihin (4, 5). Näiden kuparista riippuvaisten entsyymien fysiologiset toiminnot ja biokemialliset reitit, joissa ne toimivat (6, 7), on kuvattu alla.

Energian tuotanto

Kuparista riippuvainen entsyymi sytokromicoksidaasilla (CCO) on kriittinen rooli solun energiantuotannossa mitokondrioissa katalysoimalla molekyylihapen pelkistystä (O₂) veteen (H₂O), jolloin syntyy sähköinen gradientti, jota tarvitaan ATP:n tuotantoon (8). CCO-entsyymikompleksin sisältämä redox-aktiivinen kupari tarvitaan sen toiminnalle kriittisiin elektroninsiirtoreaktioihin.

Sidekudoksen muodostuminen

Toinen kuproentsyymi, lysyylioksidaasia (LOX), tarvitaan kollageeni- ja elastiinikuitujen silloittamiseen, mikä on välttämätöntä vahvan ja joustavan sidekudoksen muodostumiselle. LOX-toiminto on kriittinen luun muodostukselle ja sidekudoksen ylläpitämiselle sydämessä ja verisuonissa (2).

Raudan aineenvaihdunta

Multi-kuparioksidaasit (MCO:t) ovat kuparista riippuvaisia ​​ferroksidaaseja, jotka toimivat raudan homeostaasissa. MCO:t hapettavat rautaa (Fe²⁺) ferriin (Fe³⁺) -muodossa, joka mahdollistaa sitoutumisen transferriiniin (pääraudan kantaja) veressä ja mahdollistaa siten raudan kulkeutumisen käyttökohteisiin (esim. luuytimeen). MCO:ita ovat: (1) seruloplasmiini (CP), joka sisältää 60 % -95 % plasmakuparista; (2) CP:n kalvoon sitoutunut muoto (GPI-CP), joka ilmentyy aivoissa ja muissa kudoksissa; ja (3) kalvoon sitoutuneet ferroksidaasit hefaestiini (HEPH) ja zyklopen, jotka toimivat suolistossa ja istukassa, vastaavasti (9, 10). CP-tyrmäys (Cp^-/-) hiiret keräävät ylimääräistä rautaa maksassa, mutta niillä on normaali kuparitila (11, 12). Samoin ihmisillä, joilla on aceruloplasminemia ja joilla ei ole toimivaa CP:tä, on raudan ylikuormitus maksassa, aivoissa ja verkkokalvossa, mutta heillä ei ole havaittavia vikoja kuparin homeostaasissa (13). Lisäksi ravinnon raudan imeytyminen ja raudan mobilisaatio varastopaikoista (esim. maksa) heikkenevät kuparin puutteessa, kun CP- ja HEPH-aktiivisuus vähenee, mikä tukee edelleen MCO:iden roolia raudan aineenvaihdunnassa (14).

Keskushermosto

Useat fysiologiset prosessit aivoissa ja hermostossa, mukaan lukien välittäjäaineiden synteesi ja myeliinin muodostuminen ja ylläpito, riippuvat kuproentsyymien välittämästä katalyysistä. Esimerkiksi dopamiinihydroksylaasi katalysoi dopamiinin muuttumista välittäjäaineeksi norepinefriiniksi (15). CCO:ta tarvitaan myös fosfolipidien biosynteesiin, jotka ovat myeliinivaipan kriittisiä rakenneosia (2).

Melaniinin biosynteesi

Kuproentsyymityrosinaasia (TYR) tarvitaan melaniinin biosynteesiin melanosyyteissä, mikä on kriittistä hiusten, ihon ja silmien normaalille pigmentaatiolle (2). Alhainen TYR-aktiivisuus selittää todennäköisimmin kuparin puutteesta kärsivillä laboratorio- ja maatalouseläimillä havaitun akromotrikian sekä vakavasti kuparipuutteisen Menkesin tautia sairastavilla potilailla havaitun depigmentaation.

Antioksidantti

Superoksididismutaasi (SOD) toimii antioksidanttina katalysoimalla reaktiivisten happilajien, kuten superoksidianionin (O^2-) ja hydroksyyliradikaali (•OH) vetyperoksidiksi (H₂O₂), joka myöhemmin pelkistyy vedeksi muilla antioksidanttijärjestelmillä (16). Kaksi SOD:n muotoa sisältävät kuparia: kupari/sinkki-SOD (SOD1), joka ilmentyy useimmissa soluissa, mukaan lukien punasolut; ja ekstrasellulaarinen SOD (EcSOD), joka ekspressoituu voimakkaasti keuhkoissa ja jota löytyy alhaisemmilla tasoilla plasmassa (2). Kuten edellä on esitetty, seruloplasmiinilla on myös raudan aineenvaihduntaan liittyviä antioksidanttisia ominaisuuksia. Seruloplasmiinin ferroksidaasiaktiivisuus voi estää rautametallin (Fe²⁺) osallistumasta haitallisiin vapaita radikaaleja synnyttäviin reaktioihin Fentonin kemian kautta (16).

Geeniekspression säätely

Kupariin liittyvät geenin ilmentymisreitit näyttävät säädeltävän pääasiassa translaation jälkeisellä tasolla, joissakin tapauksissa proteiinikauppaan liittyvien mekanismien kautta, jotka vastaavat solunsisäisiin kuparitasoihin (17). Sytosolinen kupari voi myös vaikuttaa spesifisten geenien mRNA:n ilmentymistasoihin annoksesta riippuvaisella tavalla (18-20), mikä liittyy mahdolliseen transkription säätelyyn. Esimerkiksi solunsisäinen kupari voi muuttaa solujen redox-tilaa ja siten aiheuttaa oksidatiivista stressiä, mikä voi aktivoida signaalinvälitysreittejä, jotka lisäävät reaktiivisten happilajien detoksifikaatioon osallistuvia proteiineja koodaavien geenien ilmentymistä (21).

Ravinteiden vuorovaikutus

Rauta

Riittävä kupariravitsemustila on välttämätön normaalille raudan aineenvaihdunnalle ja punasolujen tuotannolle ja toiminnalle. Kuparin ehtyminen johtaa raudanpuutteen kaltaiseen anemiaan, ja rauta kerääntyy kuparin puutteesta kärsivien eläinten maksaan. Anemian kehittyminen kuparin puutteen aikana voi liittyä alhaiseen CP-aktiivisuuteen, heikentyneeseen raudan vapautumiseen maksan varastoista ja vähentyneeseen raudan kulkeutumiseen erytroidiytimeen, mikä johtaa raudan rajoittamaan erytropoieesiin (katso Raudan aineenvaihdunta) (2). Tämä ei kuitenkaan välttämättä ole koko tarina, kuten pitkäaikainen kuparitutkija, tohtori Joseph R. Prohaska (Minnesotan yliopisto, Duluth) ehdotti äskettäin (22). Kuparin ehtyminen vähentää myös CP-aktiivisuutta ihmisillä, mikä johtaa maksan raudan ylikuormitukseen ja lisää siten oksidatiivisten vaurioiden ja maksakirroosin riskiä (14). Suun kautta annettu kuparilisä palautti seerumin normaalit CP-tasot ja plasman ferroksidaasiaktiivisuuden sekä korjasi rautaaineenvaihdunnan viat kuparin puutteesta kärsivällä henkilöllä (23). Lisäksi imeväiset, joita ruokittiin korkearautapitoisella korvikkeella, absorboivat vähemmän kuparia kuin pienet raudat, mikä viittaa siihen, että runsas raudan saanti voi häiritä vauvojen kuparin imeytymistä (24). Tämä havainto vahvistettiin myös rotilla ja hiirillä, joissa runsas ravinnonsyötön rauta aiheutti kuparin ehtymistä, mikä lisäsi kuparin ravitsemustarvetta (25, 26).

Sinkki

Lisäsinkin liiallinen saanti annoksina 50 mg/vrk tai enemmän pitkiä aikoja voi johtaa kuparin ehtymiseen. Mekanismi voi liittyä metallotioneiinin (MT), solunsisäisen sinkkiä ja kuparia sitovan proteiinin, lisääntyneeseen synteesiin. MT:llä on vahvempi affiniteetti kupariin kuin sinkillä, joten ylimääräisen sinkin aiheuttamat korkeat MT-tasot voivat vangita kuparin enterosyytteihin, mikä rajoittaa sen biologista hyötyosuutta. Tämä oletus asetettiin kuitenkin kyseenalaiseksi MT-puutteellisilla hiirillä tehdyissä tutkimuksissa, joissa korkea enteraalinen sinkki vähensi silti kuparin imeytymistä, mikä viittaa siihen, että korkea sinkki saattaa tukkia kuparin kuljettajan (27). Sitä vastoin kohonneen kuparin saannin ei ole havaittu vaikuttavan sinkin ravitsemustilaan (2, 24). Lisäksi sinkkilisä annoksella 10 mg/vrk kahdeksan viikon ajan palautti normaalit plasman kupari/sinkki-suhteet 65 pitkäkestoisessa hemodialyysipotilaassa, joilla oli alun perin alhainen seerumin sinkkipitoisuus ja korkea kuparipitoisuus. On kuitenkin arvioitava, voiko hemodialyysipotilaiden sinkki- ja kuparitilan parantaminen vaikuttaa kliinisiin tuloksiin (28).

Fruktoosi

Todisteet kuparin ja fruktoosin yhteisvaikutuksista ovat peräisin pääasiassa koe-eläimillä tehdyistä tutkimuksista. Runsasfruktoosipitoinen ruokavalio pahensi kuparin puutetta urosrotilla, mutta ei sioilla, joiden ruoansulatuskanava on anatomisesti ja toiminnallisesti enemmän kuin ihmisen. Myöskään erittäin korkeat ravinnon fruktoosipitoisuudet (20 % kokonaiskaloreista) eivät johtaneet kuparin ehtymiseen ihmisillä, mikä viittaa siihen, että fruktoosin saanti ei johda kuparin ehtymiseen normaaliin ruokavalioon liittyvillä tasoilla (2, 24). Korkea fruktoosin kulutus ja alhainen kuparin saatavuus voivat kuitenkin olla riskitekijöitä funktionaaliselle kuparin puutteelle potilailla, joilla on alkoholiton rasvamaksatauti (29).

C-vitamiini

Vaikka C-vitamiinilisät ovat aiheuttaneet kuparin puutetta marsuilla (30), C-vitamiinilisän vaikutus kuparin ravitsemustilaan ihmisillä on vähemmän selvä. Kaksi pientä tutkimusta terveillä nuorilla aikuisilla miehillä osoitti, että suhteellisen suuret C-vitamiinilisäannokset voivat heikentää seruloplasmiinioksidaasin aktiivisuutta. Yhdessä tutkimuksessa C-vitamiinin saanti 1500 mg/vrk kahden kuukauden ajan johti CP-oksidaasin aktiivisuuden merkittävään laskuun. (31). Toisessa tutkimuksessa C-vitamiinilisät 605 mg/vrk kolmen viikon ajan johtivat CP-oksidaasin aktiivisuuden laskuun, vaikka kuparin imeytyminen ei heikentynyt (32). Kummassakaan näistä tutkimuksista ei havaittu C-vitamiinilisän vaikuttavan haitallisesti kuparin ravitsemustilaan.

Puute

Kliinisesti ilmeinen tai rehellinen kuparin puute on suhteellisen harvinaista. Seerumin kupari- ja CP-tasot voivat laskea 30 prosenttiin normaalista vakavan kuparin puutteen tapauksessa. Hypokupremiaa havaitaan myös kupariaineenvaihdunnan geneettisissä häiriöissä, mukaan lukien Wilsonin tauti (WD) ja aceruloplasminemia; Kumpaakaan häiriötä ei kuitenkaan ole yhdistetty vähäiseen kuparin saantiin ravinnosta. Yksi kuparin puutteen yleisimmistä kliinisistä oireista on anemia, joka ei reagoi rautahoitoon, mutta joka korjaantuu kuparin lisäyksellä. Oletuksena oli, että tämä anemia voisi johtua puutteellisesta raudan mobilisaatiosta, joka johtuu vähentyneestä CP-aktiivisuudesta, mutta yksilöillä, joilla on perinnöllinen aceruloplasminemia, ei aina kehity ilmeistä anemiaa (33). Lisäksi kuparin puutteesta kärsivillä sioilla raudan imeytyminen suolistosta on heikentynyt, mutta raudan jakautuminen kudoksiin/elimiin on normaalia (34-36). Alhainen seerumin raudan imeytyminen on epätodennäköinen syy tähän anemiaan, koska suonensisäinen raudan antaminen ei korjaanut sitä. Vaihtoehtoinen oletus on, että kuparin puutosanemia johtuu pääasiassa heikentyneestä hemoglobiinin tuotannosta ja punasolujen lisääntymisestä sekä punasolujen lyhentyneestä eliniästä. Nämä fysiologiset prosessit vaativat siten todennäköisesti kuparia. Kuparin puute voi myös johtaa neutropeniaan, mikä voi lisätä infektioalttiutta. Kuparin ehtymistä koskevat tutkimukset osoittivat, että alhainen kuparipitoisuus saattaa vaikuttaa erytroidi- ja myeloidisolulinjoihin, mikä tukee kuparin roolia verisolujen lisääntymisen ja kypsymisen säätelyssä (37, 38). Lisätutkimusta tarvitaan selvästi kuparin puutteen aiheuttaman anemian ja neutropenian taustalla olevien mekanismien määrittämiseksi (4, 39). Lisäksi osteoporoosia ja muita luun kehityksen poikkeavuuksia on kuvattu kuparin puutteesta kärsivillä pienipainoisilla imeväisillä ja pienillä lapsilla. Vähemmän yleisiä kuparin puutteen piirteitä voivat olla kasvun heikkeneminen, pigmentin hajoaminen ja neurologisten patologioiden kehittyminen (2, 8).

Kuparitilan biomarkkerit

Tällä hetkellä ei ole olemassa herkkää ja spesifistä biomarkkeria kuparin riittämättömyyden havaitsemiseksi ihmisillä (5, 40-42). Veren kuparin (43) ja seruloplasmiinin pitoisuudet pienenevät vakavassa kuparin puutteessa (3, 6). Kuitenkin molempiin näihin parametreihin vaikuttavat myös raskaus, tulehdus ja infektio (5), mikä rajoittaa näiden määritysten käyttökelpoisuutta kehon kuparitilan arvioinnissa. Kokeellisessa työssä on äskettäin tunnistettu muita kupariin liittyviä biomarkkereita, mukaan lukien erytrosyyttikuparin Cu/Zn-superoksididismutaasi (SOD1) ja kuparichaperoni superoksididismutaasille (44-46), mutta lisäkokeellinen validointi tarvitaan, mukaan lukien kliiniset testaukset ihmisillä.

Henkilöt, joilla on puutosvaara

Naudan maidossa on suhteellisen vähän kuparia, ja kuparin puutostapauksia on raportoitu pikkulapsilla, joita on ruokittu vain lehmänmaidonkorvikkeella (47). Muita henkilöitä, joilla on kohonnut kuparin puutteen riski, ovat ennenaikaiset ja pienipainoiset lapset; henkilöt, joilla on vakavia palovammoja (48) tai pitkittynyttä ripulia, jotka nopeuttavat kuparin hävikkiä; aliravitsemuksesta toipuvat imeväiset ja lapset; ja henkilöt, joilla on imeytymishäiriösyndrooma, mukaan lukien keliakia, Crohnin tauti ja lyhyen suolen oireyhtymä, mahdollisesti johtuen suurten suolen osien kirurgisesta poistamisesta (48-50). Myös sairaalloisen liikalihavuuden mahalaukun ohitusleikkaus lisää merkittävästi kuparin ehtymisen riskiä (51-53). Yksilöt, jotka saavat suonensisäistä täydellistä parenteraalista ravintoa, joista puuttuu kupari tai jotka noudattavat tiettyä rajoitettua ruokavaliota, voivat myös tarvita lisäravintoa kuparilla (ja muilla hivenaineilla) (2, 8). Lisäksi kuparin puutos vauvoilla, joilla on kolestaasi, on yhdistetty pitkäaikaiseen parenteraaliseen ravitsemukseen, josta puuttuu kupari (54). Tapausraportit osoittivat, että kystistä fibroosia sairastavilla potilailla voi myös olla lisääntynyt kuparin vajaatoiminnan riski (55, 56). Ja lopuksi, liiallinen sinkin saanti on yhdistetty toissijaiseen kuparin puutteeseen ihmisillä, jotka käyttävät sinkkilisäravinteita tai sinkillä rikastettuja hammasvoiteita (57-59).

Hankittu kuparin puute

Kuparin puute on epätyypillistä väestössä; kuitenkin äskettäin ehdotettiin, että kuparin puute saattaa olla yleisempää kuin tällä hetkellä tiedetään ja että (peitetut) patofysiologiset yhteydet kuparin vähäisen ravinnon ja Alzheimerin taudin, iskeemisen sydänsairauden (60), myelodysplastisen oireyhtymän ja postmenopausaalisen osteoporoosin välillä (61) . Osa tällaisen väitteen perusteluista liittyy vaikeuksiin arvioida kliinisesti ihmisten kuparitilannetta, joten kohtalaista tai jopa vaikeaa kuparin puutetta ei todennäköisesti havaita henkilöillä, joilla ei ole merkittäviä riskitekijöitä (62). Epidemiologisia ja kliinisiä testejä odottaa, että alhaisen kuparitason ja näiden ja mahdollisesti muiden kroonisten sairauksien lisääntyneen riskin välillä on yhteyksiä. Lisäksi aikuisilla on äskettäin kuvattu neurologinen oireyhtymä, joka liittyy kuparin puutteeseen (63). Oireita olivat keskushermoston demyelinisaatio, polyneuropatia, myelopatia ja näköhermon tulehdus. Etiologiaa ei tunneta, eikä riskitekijöitä ole varmistettu (katso Henkilöt, joilla on puutosriski). Tapausraportit viittaavat siihen, että kuparin imeytymishäiriö on tämän häiriön taustalla, mutta mutaatiot suoliston pääasiallista kuparin viejää koodaavassa geenissä,ATP7A, ei havaittu sairastuneilla potilailla (katso perinnöllinen kuparin puute) (64). Suun kautta otettu kuparilisä (2 mg/vrk) normalisoi seerumin kupari- ja CP-pitoisuudet, stabiloi taudista kärsiviä henkilöitä ja paransi merkittävästi heidän elämänlaatuaan. Optimaalista kuparin annon kestoa ja annosta ei kuitenkaan ole kokeellisesti arvioitu (63).

Perinnöllinen kuparin puute

ATPaasikuparia kuljettava alfa tai ATP7A on kaksitoiminen Cu¹⁺- kuljettaa ATPaasia, joka ilmentyy useimmissa solutyypeissä, paitsi erityisesti hepatosyyteissä. ATP7A kuljettaa kuparia sytosolistatrans-Golgi (TGN), jossa kuproentsyymejä syntetisoidaan eritysreitin sisällä, ja se vie kuparia soluista. Mutaatiot sisäänATP7A, jotka ovat Menkesin taudin (MD) taustalla, estävät kriittisesti kuparin viennin enterosyyteistä ja verisuonten endoteelisoluista (65). Ravinnosta saatavan kuparin heikentynyt imeytyminen johtaa systeemiseen kuparin puutteeseen MD:ssä. Vähentynyt kuproentsyymien ilmentyminen/aktiivisuus johtuu alhaisesta solunsisäisestä kuparista ja viallisesta kuparin kuljetuksesta TGN:ään. Kuparin kertyminen mikrovaskulaarisiin endoteelisoluihin veri-aivoesteessä vähentää kuparin kulkeutumista aivoihin, mikä johtaa alhaiseen aivokupariin ja alentuneeseen kuproentsyymiaktiivisuuteen neuroneissa. Muita mutaatioitaATP7Aon yhdistetty lievempään neurologiseen kuparin puutoshäiriöön, jota kutsutaan takaraivosarvioireyhtymäksi (OHS). MD:n kliinisiä piirteitä ovat vaikeaselkoiset kohtaukset, sidekudossairaudet, subduraalinen verenvuoto ja hiusten epänormaalit poikkeavuudet (ns. "kiertyvät hiukset"). OHS-potilailla on lihasten hypotoniaa ja sidekudoksen poikkeavuuksia, mukaan lukien eksostoosien muodostuminen niskaluun. Kupari-histidiinin ihonalaiset injektiot parantavat kupariin liittyviä metabolisia toimintoja MD- ja OHS-potilailla. Kuparin sisäänpääsy aivoihin on kuitenkin edelleen rajoitettua (tarkistettu vuonna 66). Lisäksi geeniterapian lähestymistavat on äskettäin validoitu MD:n prekliinisessä hiirimallissa, ja pitkän aikavälin tavoitteina on käyttää tällaisia ​​hoitoja ihmisillä, joilla on sairaus (67, 68). Äskettäin kuvattiin toinen perinnöllinen kuparin puutossairaus identtisillä miespuolisilla vauvoilla, jotka olivat homotsygoottisia kuparin kuljettajaa 1 (CTR1) koodaavan geenin uudelle missense-variantille (69). Tämä geneettinen poikkeama aiheutti erottuvan autosomaalisen resessiivisen oireyhtymän, johon liittyi infantiilisia kohtauksia ja hermoston rappeutumista, mikä on yhdenmukainen keskushermoston syvän kuparin puutteen kanssa. Taudin patologia johtui todennäköisimmin viallisesta suoliston kuparin kuljetuksesta, joka johti vakavaan systeemiseen kuparin puutteeseen. Tätä tulosta tukevat kokeelliset laboratoriotutkimukset, jotka osoittivat, että CTR1:n suolistospesifinen ablaatio (deleetio) heikensi merkittävästi ravinnosta saatavan kuparin imeytymistä hiirillä (70).

Ylimääräistä kuparia

Perinnöllinen kuparin ylikuormitus

Wilsonin tautia (WD) sairastavilla potilailla voi olla suurentunut kuparitoksikoosin riski jopa normaalin kuparin saannin yhteydessä. WD on autosomaalinen resessiivinen sairaus, jolle on tyypillistä viallinen kuparin jakautuminen ja varastointi (71). Taudin aiheuttavat mutaatiotATP7Bgeeni, joka koodaa kuparia kuljettavaa ATPaasia, joka ekspressoituu voimakkaasti maksassa ja aivoissa. Toimintahäiriöinen ATP7B häiritsee kuparivirtausta näissä elimissä. Äskettäinen katsaus tarjoaa mukavan yhteenvedon tästä tuhoisasta ihmisten sairaudesta (72). WD:n esiintyvyys on noin 1:30,000 henkilöä maailmanlaajuisesti (73), vaikkakin paljon korkeampia esiintyvyysmääriä on raportoitu. Esitettiin, että erot sairauksia aiheuttavien geneettisten varianttien levinneisyydessä selittävät ilmeisen eron WD:n epidemiologisten ja geneettisten esiintyvyystutkimusten välillä (74).

WD:ssä redox-aktiivista kuparia kertyy maksaan, aivoihin ja sarveiskalvoon heikentyneen ATP7B-välitteisen kuparin erittymisen vuoksi, mikä lisää oksidatiivista stressiä, mikä johtaa mahdollisiin kudos- ja elinvaurioihin. Hoitamattomat WD-potilaat saavat todennäköisesti maksavaurion, syövän ja mahdollisesti maksan vajaatoiminnan ja vakavan hemolyyttisen kriisin. Aivojen kohonnut kuparipitoisuus voi johtaa neurologisiin vaurioihin, ja kuparin kerääntyminen silmään niin sanotuissa Kayser-Fleisher-renkaissa voi aiheuttaa epänormaaleja silmän liikkeitä. Seruloplasmiinin pitoisuudet veressä ovat tyypillisesti alhaiset WD-potilailla, koska maksan ATP7B:tä tarvitaan sen biosynteesiin, ja virtsan kuparihävikki voi lisääntyä. Varhainen puuttuminen voi estää joidenkin vakavimpien patofysiologisten seurausten kehittymisen. WD:n hoitoja ovat sinkkilisähoito, joka heikentää enteraalista kuparin imeytymistä, ja/tai kuparikelaatiohoito penisillamiinilla tai trientiinillä (75).

Muut geneettiset kuparin ylikuormitushäiriöt

Muita maksan kuparikuormitukseen liittyviä patologioita ovat intialainen lapsuuden kirroosi (ICC) ja idiopaattinen kuparitoksikoosi (ICT). ICC:ssä havaitaan huomattavaa maksan kuparikuormitusta ja progressiivista maksan vajaatoimintaa (76). Toisin kuin Wilsonin taudissa, kun seruloplasmiini on alhainen, ICC:ssä seruloplasmiini on normaali tai kohonnut. ICC johtuu todennäköisimmin tahattomasta liiallisesta kuparin nauttimisesta, mahdollisesti kuparilla vuorattujen ruoan/juomien säilytysastioiden käytöstä geneettisesti herkässä yksilössä. Näyttää todennäköiseltä, että ICC:n tuntematon geneettinen vika liittyy ylimääräisen kuparin erittymisen tehokkuuteen sapessa, mutta tätä ei ole lopullisesti vahvistettu. Lisäksi noin kolmanneksella ICC-potilaista on -1-antitrypsiinin puutos, mikä kyseenalaistaa kuparin ensisijaisen roolin sairauden lopputuloksissa (77). ICT on toinen maksan kuparin ylikuormitushäiriö, joka vaivaa pääasiassa imeväisiä ja lapsia. ICT:llä on autosomaalista resessiivistä periytymistä, ja tunnistamaton geneettinen poikkeama johtaa vialliseen kupariaineenvaihduntaan, mikä lisää alttiutta liialliselle kuparille. Sairastuneilla henkilöillä on lisääntynyt kupariperäisen maksatoksikoosin riski johtuen ylimääräisen kuparin vahingosta. Ylimääräisen kuparin lähde on kuitenkin edelleen tuntematon monilla ICT-potilailla, mikä saattaa viitata monimutkaisempaan sairauden patogeneesiin (78).

Recommended Dietary Allowance (RDA)

Kuparin RDA:n määrittämiseen käytettiin erilaisia ​​bioindikaattoreita, mukaan lukien plasman kuparipitoisuus, seerumin seruloplasmiiniaktiivisuus, superoksididismutaasiaktiivisuus punasoluissa ja verihiutaleiden kuparipitoisuus (24). On kuitenkin epävarmaa, ovatko nämä tarkkoja ja herkkiä kuparin ravitsemustilan biomarkkereita (40). Myös arviot kuparipitoisuuksista eri elintarvikkeissa ja vesilähteissä eivät välttämättä ole tarkkoja ja luotettavia (40, 62). Kuparin RDA heijastaa ehtymis-repletion -tutkimusten tuloksia ja perustuu puutoksen ehkäisyyn (pöytä 1). Alle vuoden ikäisille vauvoille määritettiin riittävä saanti (AI), koska vaatimuksen asettamiseksi ei ollut kokeellista näyttöä.

Sairauksien ehkäisy

Sydän-ja verisuonitauti

Vaikea kuparin puute johtaa joissakin eläinlajeissa kardiomyopatiaan (79); tämä patologia eroaa kuitenkin ateroskleroottisesta sydän- ja verisuonisairaudesta, joka on yleistä ihmisillä (24). Sydän- ja verisuonitauteihin (CVD) liittyvien kliinisten tutkimusten tulokset ihmisillä ovat epäjohdonmukaisia, mahdollisesti koska osallistujien kuparitila on epävarma, koska kuparin ravitsemustilan luotettavia biomarkkereita ei ole. Ioninen kupari on prooksidantti, ja se voi hapettaa matalatiheyksisiä lipoproteiineja (LDL) koeputkessa. CP voi myös stimuloida LDL:n hapettumista laboratoriossa (80). Sellaisenaan jotkut tutkijat ovat ehdottaneet, että liiallinen kupari voi lisätä riskiä sairastua ateroskleroosiin edistämällä LDL:n hapettumista.in vivo. Tämän mahdollisuuden tueksi on kuitenkin vähän kokeellisia todisteita. Lisäksi superoksididismutaasilla ja seruloplasmiinilla on tunnettuja antioksidanttisia ominaisuuksia, minkä vuoksi jotkut asiantuntijat ehdottavat, että kuparin puute lisää kardiomyopatian riskiä (81, 82). Alla on yhteenveto havainnointi- ja interventiotutkimusten tuloksista, jotka koskevat kuparin ravitsemustilaa suhteelliseen CVD-riskiin.

Havainnointitutkimukset

Havaintotutkimukset ovat yhdistäneet kohonneet seerumin kuparipitoisuudet lisääntyneeseen sydän- ja verisuonitautien kehittymisriskiin. Esimerkiksi prospektiivisessa kohorttitutkimuksessa tutkittiin seerumin kuparipitoisuuksia yli 4 500:lla yli 30-vuotiaalla miehellä ja naisella Yhdysvalloissa (83). Seuraavien 16 vuoden aikana 151 osallistujaa kuoli sepelvaltimotautiin (CHD). Muihin riskitekijöihin sopeutumisen jälkeen niillä, joiden seerumin kuparitasot olivat kahdessa korkeimmassa kvartiilissa, oli merkittävästi suurempi riski kuolla sepelvaltimotautiin. Myös Euroopassa tehdyissä tapauskontrollitutkimuksissa oli samanlaisia ​​tuloksia. Esimerkiksi 2 087 aikuisen tapauskohorttitutkimuksessa Saksassa raportoitu yhteys korkeampien seerumin kuparipitoisuuksien ja kohonneen sydän- ja verisuonitautien riskin välillä, mukaan lukien sydäninfarkti ja aivohalvaus (84). Toinen tutkimus 60 potilaalla, joilla oli krooninen sydämen vajaatoiminta tai iskeeminen sydänsairaus, raportoi, että seerumin kupari ennustaa lyhytaikaisia ​​tuloksia (85). Korkeampi seerumin kuparipitoisuus yhdistettiin myös kohonneeseen sydämen vajaatoiminnan riskiin prospektiivisessa kohorttitutkimuksessa, johon osallistui 1,866 keski-ikäinen ja vanhempi suomalaismies (86). Toinen prospektiivinen kohorttitutkimus 4 035 keski-ikäiselle miehelle Ranskassa raportoi, että seerumin korkeat kuparipitoisuudet liittyivät merkitsevästi 50 %:n lisääntymiseen kaikesta kuolleisuudesta; seerumin kupari ei kuitenkaan liittynyt merkitsevästi sydän- ja verisuonitautikuolleisuuteen tässä tutkimuksessa (87). Seerumin kuparipitoisuus oli myös kohonnut potilailla, joilla oli reumaattinen sydänsairaus (88). Yhteenvetona nämä tutkimukset voivat osoittaa, että korkea seerumin kupari heijastaa kehon kohonnutta kuparipitoisuutta, mikä lisää oksidatiivista stressiä ja nopeuttaa kudos-/elinvaurioita ja sairauksien kehittymistä. Tärkeää on kuitenkin, että suurin osa seerumin kuparista sisältyy CP:hen, jopa 90 % lajista riippuen, ja jäljellä oleva, pienempi osa seerumin kuparista on sitoutunut albumiiniin tai 2-makroglobuliiniin (89, 90). Seerumin CP on akuutin vaiheen reagoiva proteiini, jonka tasot nousevat jopa 50 % trauman tai infektion seurauksena ja kroonisten tulehdustilojen aikana. Muutokset kiertävässä CP:ssä liittyvät suhteellisiin muutoksiin seerumin kuparipitoisuuksissa, riippumatta kehon kuparitilasta. Siksi kohonnut seerumin kuparipitoisuus sepelvaltimotautipotilailla voi yksinkertaisesti heijastaa lisääntynyttä CP-tuotantoa, joka johtuu tulehduksesta, joka on tyypillistä ateroskleroosille. Yhdessä nämä havainnot herättävät huolta kohonneen seerumin kuparipitoisuuden kytkemisestä kudosten lisääntyneeseen kuparipitoisuuteen ja kroonisten sairauksien kehittymiseen ihmisillä (91).

Toisin kuin edellä käsitellyt havaintohavainnot, jotka yhdistävät seerumin korkeat kuparipitoisuudet sydänsairauksiin, kahdessa ruumiinavaustutkimuksessa havaittiin, että kuparitasot sydänlihaksissa olivat itse asiassa alhaisemmat potilailla, jotka kuolivat sepelvaltimotautiin kuin niillä, jotka kuolivat muista syistä (92). Lisäksi valkosolujen kuparipitoisuus on korreloinut positiivisesti sepelvaltimoiden läpinäkyvyysasteen kanssa sepelvaltimotautipotilailla (93, 94). Lisäksi potilailla, joilla oli aiemmin ollut sydäninfarkti (MI), kuparista riippuvaisen, solunulkoisen superoksididismutaasin pitoisuudet olivat pienemmät kuin niillä, joilla ei ollut MI:tä (95). Siksi kuparin ravitsemustilan spesifisten, luotettavien biomarkkereiden puuttumisen vuoksi ei ole selvää, liittyykö kupari sydän- ja verisuonisairauksiin. On myös tärkeää huomata, että muuttunut kuparin aineenvaihdunta voi olla oire sydän- ja verisuonitaudista, eikä sen kehittymiseen ensisijaisesti vaikuttava tekijä.

Tutkimuksia, joissa tarkastellaan kuparin saantia ravinnosta, on vähän. Japanissa tehdyssä prospektiivisessa kohorttitutkimuksessa, johon osallistui 58 646 osallistujaa, joita seurattiin keskimäärin 19 vuoden ajan, kuparin saanti ruokavaliosta - mitattuna ruokatiheyskyselyllä - ei liittynyt sepelvaltimotautikuolleisuuteen (96). Kuitenkin tämä tutkimus yhdisti suuremman kuparin saannin lisääntyneeseen aivohalvaukseen ja muihin sydän- ja verisuonitauteihin liittyvään kuolleisuuteen (96).

Erityisesti ehdotettiin, että plasman kohonneet kuparipitoisuudet voisivat liittyä verenkierron korkeisiin homokysteiinitasoihin henkilöillä, joilla on sydän- ja verisuonitauti (97-99). Lisääntynyt veren homokysteiini voi nopeuttaa valtimon seinämän vaurioiden kehittymistä ja lisätä sydän- ja verisuonitautien riskiä (100); tämä asia on kuitenkin tällä hetkellä avoin keskustelulle (101). Eläinmalleissa kupari-homokysteiini-vuorovaikutukset yhdistettiin heikentyneeseen verisuonten endoteelin toimintaan (102, 103). Kuparin rajoittaminen koe-eläimillä alensi homokysteiinitasoja ja aterogeenisten leesioiden ilmaantuvuutta (104, 105), mutta ei tiedetä, vaikuttaako kuparin epätasapaino homokysteiinin mahdolliseen aterogeeniseen vaikutukseen ihmisillä (106).

Interventiotutkimukset

Pienet tutkimukset aikuisilla, joilta puuttui ruokavalion kupari, dokumentoivat haitallisia muutoksia veren kolesterolissa, mukaan lukien kohonneet kokonais- ja LDL-kolesterolipitoisuudet ja alentuneet HDL-kolesterolipitoisuudet (107), mutta näitä tuloksia ei vahvistettu muissa tutkimuksissa (108). Esimerkiksi eräässä äskettäin tehdyssä tutkimuksessa kuparilisä 2–3 mg/vrk 4–8 viikon ajan ei johtanut kliinisesti merkittäviin veren kolesterolitasoihin (81, 109, 110). Lisäksi 8 mg/päivä kuparia kuuden kuukauden ajan ei vaikuttanut veren kolesterolitasoihin (111). Näiden tulosten tulkinta on kuitenkin haastavaa, koska osallistujien kuparistatusta ei oletettavasti ollut tarkasti määritelty. Lisätutkimukset eivät kyenneet yhdistämään lisääntynyttä kuparin saantia kohonneeseen oksidatiiviseen stressiin. Monikeskustutkimuksessa lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa kuparilisä 3 tai 6 mg/vrk kuuden viikon ajan ei lisännyt LDL:n herkkyyttä kuparin hapettumiselle (112). Lisäksi kuparilisä 3 tai 6 mg/päivä ei lisännyt punasolujen oksidatiivisia vaurioita (113). Nämä tutkimukset osoittivat yhdessä, että kuparin saanti useita kertoja RDA:n yläpuolella ei lisää oksidatiivista stressiä, ainakaan näillä määrityksillä näissä populaatioissa mitattuna.

Yhteenveto: Kupari ja sydän- ja verisuonisairaudet

Vaikka vapaa kupari ja CP voivat edistää LDL:n hapettumista laboratoriossa, on vain vähän todisteita siitä, että runsas ravinnon kupari lisää oksidatiivista stressiä ihmiskehossa. Seerumin kohonneet kuparipitoisuudet on yhdistetty kohonneeseen sydän- ja verisuonisairauksien riskiin, kuten edellä on kuvattu, mutta näiden löydösten merkitys on epäselvä, koska seerumin kuparin, CP:n ja tulehdusvälittäjien välillä on monimutkainen yhteys. Kuparin saannin, kuparin ravitsemustilan, CP-tasojen ja sydän- ja verisuonitautiriskin välisten suhteiden selvittäminen vaatii siis lisätutkimusta.

Immuunijärjestelmän toiminta

Kuparilla tiedetään olevan useita tärkeitä rooleja immuunijärjestelmän toiminnan kehittämisessä ja ylläpitämisessä, mukaan lukien synnynnäinen ja adaptiivinen immuniteetti (tarkisteltu luvussa 114). Neutropenia on kliininen merkki kuparin puutteesta ihmisillä. Riittämättömän kuparin haitalliset vaikutukset immuunijärjestelmän toimintaan näyttävät ilmeisimmiltä pikkulapsilla. Esimerkiksi lapset, joilla on Menkesin tauti, geneettinen kuparin puutoshäiriö, kärsivät toistuvista ja vakavista infektioista (115, 116). Lisäksi tutkimuksessa, johon osallistui 11 aliravittua vauvaa, joilla oli todisteita kuparin puutteesta, valkosolujen kyky niellä taudinaiheuttajia parani merkittävästi kuukauden kuparilisän jälkeen (117). Lisäksi 11 vähäkuparista ruokavaliota noudattavalla miehellä (0,66 mg/vrk kuparia 24 päivän ajan ja 0}.38 mg/vrk vielä 40 päivän ajan) havaittiin heikentynyt monosyyttien proliferaatiovasteex vivoimmuunialtistusmääritys (118). Mekanistiset tutkimukset tukevat myös kuparin roolia synnynnäisessä immuunivasteessa bakteeri- ja virusinfektioita vastaan ​​(tarkistettu 119, 120). Vakavalla kuparin puutteella on siten haitallisia vaikutuksia immuunijärjestelmän toimintaan; ei kuitenkaan ole varmistettu, heikentääkö marginaalinen kuparin vajaatoiminta ihmisten immuniteettia.

Osteoporoosi

Luun mineraalitiheyden (BMD) progressiivinen lasku havaitaan yleisesti vanhuksilla, mikä johtaa usein osteopenian (esiosteoporoosin) ja osteoporoosin kehittymiseen. Naiset kärsivät useammin osteoporoosista kuin miehet (esim. esiintyvyyssuhde on 5:1 muilla kuin latinalaisamerikkalaisilla valkoisilla) (121), mikä johtuu ensisijaisesti vaihdevuosien jälkeisestä estrogeenin tuotannon vähenemisestä, mikä on välttämätöntä lihasvoiman ylläpitämiseksi. luu ja sidekudos (122). Osteoporoosi liittyy yli 65-vuotiaiden henkilöiden lisääntyneeseen kaatumisriskiin, luunmurtumiin ja kuolleisuuteen (123).

Osteoporoosia on raportoitu vauvoilla, joilla on vaikea kuparin puute (124, 125), mutta kuinka kuparin ehtyminen vaikuttaa luuston ja sidekudoksen terveyteen aikuisilla, ei ole yhtä varmaa. Eräässä tuoreessa tutkimuksessa dokumentoitiin luun resorptio (hajoaminen) 11 terveellä aikuisella miehellä, jotka söivät marginaalista kuparia kuuden viikon ajan (0,7 mg/vrk) (126). Myöskään kuparin lisäyksellä 3-6 mg/päivä kuuden viikon ajan ei ollut vaikutusta luun resorption tai luun muodostumisen biokemiallisiin markkereihin kahdessa tutkimuksessa terveillä aikuisilla miehillä ja naisilla (127, 128). Kuparin puutteen vaikutus luun eheyteen näyttää todennäköiseltä, koska kuparista riippuvaista entsyymiä, lysyylioksidaasia (LOX), tarvitaan kollageenin kypsymiseen (silloittumiseen), joka on luun orgaanisen matriisin avainelementti. Henkilöillä, joilla on vähäinen kuparin saanti ja heikompi kuparin imeytyminen, kuten vanhuksilla, näyttää uskottavalta, että LOX-aktiivisuus on vähentynyt, mikä saattaa lisätä luu- ja sidekudosvaikutusten riskiä.