Henkilöt, joilla on puutosvaara
Naudan maidossa on suhteellisen vähän kuparia, ja kuparin puutostapauksia on raportoitu pikkulapsilla, joita on ruokittu vain lehmänmaidonkorvikkeella (47). Muita henkilöitä, joilla on kohonnut kuparin puutteen riski, ovat ennenaikaiset ja pienipainoiset lapset; henkilöt, joilla on vakavia palovammoja (48) tai pitkittynyttä ripulia, jotka nopeuttavat kuparin hävikkiä; aliravitsemuksesta toipuvat imeväiset ja lapset; ja henkilöt, joilla on imeytymishäiriösyndrooma, mukaan lukien keliakia, Crohnin tauti ja lyhyen suolen oireyhtymä, mahdollisesti johtuen suurten suolen osien kirurgisesta poistamisesta (48-50). Myös sairaalloisen liikalihavuuden mahalaukun ohitusleikkaus lisää merkittävästi kuparin ehtymisen riskiä (51-53). Yksilöt, jotka saavat suonensisäistä täydellistä parenteraalista ravitsemusta, josta puuttuu kupari, tai jotka noudattavat tiettyä rajoitettua ruokavaliota, saattavat myös tarvita täydennystä kuparilla (ja muilla hivenaineilla) (2, 8). Lisäksi kuparin puutos vauvoilla, joilla on kolestaasi, on yhdistetty pitkäaikaiseen parenteraaliseen ravitsemukseen, josta puuttuu kupari (54). Tapausraportit osoittivat, että kystistä fibroosia sairastavilla potilailla voi myös olla lisääntynyt kuparin vajaatoiminnan riski (55, 56). Ja lopuksi, liiallinen sinkin saanti on liitetty toissijaiseen kuparin puutteeseen henkilöillä, jotka käyttävät sinkkilisää tai sinkkirikastettuja hammasvoiteita (57-59).
Hankittu kuparin puute
Kuparin puute on epätyypillistä väestössä; kuitenkin äskettäin ehdotettiin, että kuparin puute saattaa olla yleisempää kuin tällä hetkellä tiedetään ja että (peitetut) patofysiologiset yhteydet kuparin vähäisen ravitsemustilan ja Alzheimerin taudin, iskeemisen sydänsairauden (60), myelodysplastisen oireyhtymän ja postmenopausaalisen osteoporoosin välillä (61) . Osa tällaisen väitteen perusteluista liittyy vaikeuksiin arvioida kliinisesti ihmisten kuparitilannetta, joten kohtalaista tai jopa vaikeaa kuparin puutetta ei todennäköisesti havaita henkilöillä, joilla ei ole merkittäviä riskitekijöitä (62). Epidemiologisia ja kliinisiä testejä odottaa, että alhaisen kuparitason ja näiden ja mahdollisesti muiden kroonisten sairauksien lisääntyneen riskin välillä on yhteyksiä. Lisäksi aikuisilla on äskettäin kuvattu neurologinen oireyhtymä, joka liittyy kuparin puutteeseen (63). Oireita olivat keskushermoston demyelinisaatio, polyneuropatia, myelopatia ja näköhermon tulehdus. Etiologiaa ei tunneta, eikä riskitekijöitä ole varmistettu (katso Henkilöt, joilla on puutosriski). Tapausraportit viittaavat siihen, että kuparin imeytymishäiriö on tämän häiriön taustalla, mutta mutaatiot suoliston pääasiallista kuparin viejää koodaavassa geenissä,ATP7A, ei havaittu sairastuneilla potilailla (katso perinnöllinen kuparin puute) (64). Suun kautta otettu kuparilisä (2 mg/vrk) normalisoi seerumin kupari- ja CP-pitoisuudet, stabiloi taudista kärsiviä henkilöitä ja paransi merkittävästi heidän elämänlaatuaan. Optimaalista kuparin annon kestoa ja annosta ei kuitenkaan ole kokeellisesti arvioitu (63).
Perinnöllinen kuparin puute
ATPaasikuparia kuljettava alfa tai ATP7A on kaksitoiminen Cu1+- kuljettaa ATPaasia, joka ilmentyy useimmissa solutyypeissä, paitsi erityisesti hepatosyyteissä. ATP7A kuljettaa kuparia sytosolistatrans-Golgi (TGN), jossa kuproentsyymejä syntetisoidaan eritysreitin sisällä, ja se vie kuparia soluista. Mutaatiot sisäänATP7A, jotka ovat Menkesin taudin (MD) taustalla, estävät kriittisesti kuparin viennin enterosyyteistä ja verisuonten endoteelisoluista (65). Ravinnosta saatavan kuparin heikentynyt imeytyminen johtaa systeemiseen kuparin puutteeseen MD:ssä. Vähentynyt kuproentsyymien ilmentyminen/aktiivisuus johtuu alhaisesta solunsisäisestä kuparista ja viallisesta kuparin kuljetuksesta TGN:ään. Kuparin kertyminen mikrovaskulaarisiin endoteelisoluihin veri-aivoesteessä vähentää kuparin kulkeutumista aivoihin, mikä johtaa alhaiseen aivokuparin määrään ja alentuneeseen kuproentsyymiaktiivisuuteen neuroneissa. Muita mutaatioitaATP7Aon yhdistetty lievempään neurologiseen kuparin puutoshäiriöön, jota kutsutaan takaraivosarvioireyhtymäksi (OHS). MD:n kliinisiä piirteitä ovat vaikeaselkoiset kohtaukset, sidekudossairaudet, subduraalinen verenvuoto ja hiusten epänormaalit poikkeavuudet (ns. "kiertyvät hiukset"). OHS-potilailla on lihasten hypotoniaa ja sidekudoksen poikkeavuuksia, mukaan lukien eksostoosien muodostuminen takaraivoluissa. Kupari-histidiinin ihonalaiset injektiot parantavat kupariin liittyviä metabolisia toimintoja MD- ja OHS-potilailla. Kuparin pääsy aivoihin on kuitenkin edelleen rajoitettua (tarkistettu 66:ssa). Lisäksi geeniterapian lähestymistavat on äskettäin validoitu MD:n prekliinisessä hiirimallissa, ja pitkän aikavälin tavoitteina on käyttää tällaisia hoitoja ihmisillä, joilla on sairaus (67, 68). Äskettäin kuvattiin toinen perinnöllinen kuparin puutossairaus identtisillä miespuolisilla vauvoilla, jotka olivat homotsygoottisia kuparin kuljettajaa 1 (CTR1) koodaavan geenin uudelle missense-variantille (69). Tämä geneettinen poikkeama aiheutti erottuvan autosomaalisen resessiivisen oireyhtymän, johon liittyi infantiilisia kohtauksia ja hermoston rappeutumista, mikä on yhdenmukainen keskushermoston syvän kuparin puutteen kanssa. Taudin patologia johtui todennäköisimmin viallisesta suoliston kuparin kuljetuksesta, joka johti vakavaan systeemiseen kuparin puutteeseen. Tätä tulosta tukevat kokeelliset laboratoriotutkimukset, jotka osoittivat, että CTR1:n suolistospesifinen ablaatio (deleetio) heikensi merkittävästi ravinnosta saatavan kuparin imeytymistä hiirillä (70).
Ylimääräistä kuparia
Perinnöllinen kuparin ylikuormitus
Wilsonin tautia (WD) sairastavilla potilailla voi olla suurentunut kuparitoksikoosin riski jopa normaalin kuparin saannin yhteydessä. WD on autosomaalinen resessiivinen sairaus, jolle on tyypillistä viallinen kuparin jakautuminen ja varastointi (71). Taudin aiheuttavat mutaatiotATP7Bgeeni, joka koodaa kuparia kuljettavaa ATPaasia, joka ekspressoituu voimakkaasti maksassa ja aivoissa. Toimintahäiriöinen ATP7B häiritsee kuparivirtausta näissä elimissä. Äskettäinen katsaus tarjoaa mukavan yhteenvedon tästä tuhoisasta ihmisten sairaudesta (72). WD:n esiintyvyys on noin 1:30,000 henkilöä maailmanlaajuisesti (73), vaikkakin paljon korkeampia esiintyvyysmääriä on raportoitu. Esitettiin, että erot sairauksia aiheuttavien geneettisten varianttien levinneisyydessä selittävät ilmeisen eron WD:n epidemiologisten ja geneettisten esiintyvyystutkimusten välillä (74).
WD:ssä redox-aktiivista kuparia kertyy maksaan, aivoihin ja sarveiskalvoon heikentyneen ATP7B-välitteisen kuparin erittymisen vuoksi, mikä lisää oksidatiivista stressiä, mikä johtaa mahdollisiin kudos- ja elinvaurioihin. Hoitamattomat WD-potilaat saavat todennäköisesti maksavaurion, syövän ja mahdollisesti maksan vajaatoiminnan ja vakavan hemolyyttisen kriisin. Aivojen kohonnut kuparipitoisuus voi johtaa neurologisiin vaurioihin, ja kuparin kerääntyminen silmään niin sanotuissa Kayser-Fleisher-renkaissa voi aiheuttaa epänormaaleja silmän liikkeitä. Seruloplasmiinin pitoisuudet veressä ovat tyypillisesti alhaiset WD-potilailla, koska maksan ATP7B:tä tarvitaan sen biosynteesiin ja virtsan kuparihävikki voi lisääntyä. Varhainen puuttuminen voi estää joidenkin vakavimpien patofysiologisten seurausten kehittymisen. WD:n hoitoja ovat sinkkilisähoito, joka heikentää enteraalista kuparin imeytymistä, ja/tai kuparikelaatiohoito penisillamiinilla tai trientiinillä (75).
Muut geneettiset kuparin ylikuormitushäiriöt
Muita maksan kuparikuormitukseen liittyviä patologioita ovat intialainen lapsuuden kirroosi (ICC) ja idiopaattinen kuparitoksikoosi (ICT). ICC:ssä havaitaan huomattavaa maksan kuparikuormitusta ja progressiivista maksan vajaatoimintaa (76). Toisin kuin Wilsonin taudissa, kun seruloplasmiini on alhainen, ICC:ssä seruloplasmiini on normaali tai kohonnut. ICC johtuu todennäköisimmin tahattomasta liiallisesta kuparin nauttimisesta, mahdollisesti kuparilla vuorattujen ruoan/juomien säilytysastioiden käytöstä geneettisesti herkässä yksilössä. Näyttää todennäköiseltä, että ICC:n tuntematon geneettinen vika liittyy sappeen ylimääräisen kuparin erittymisen tehokkuuteen, mutta tätä ei ole lopullisesti vahvistettu. Lisäksi noin kolmanneksella ICC-potilaista on -1-antitrypsiinin puutos, mikä kyseenalaistaa kuparin ensisijaisen roolin sairauden lopputuloksissa (77). ICT on toinen maksan kuparin ylikuormitushäiriö, joka vaivaa pääasiassa imeväisiä ja lapsia. ICT:llä on autosomaalista resessiivistä periytymistä, ja tunnistamaton geneettinen poikkeama johtaa vialliseen kupariaineenvaihduntaan, mikä lisää alttiutta liialliselle kuparille. Sairastuneilla henkilöillä on lisääntynyt kupariperäisen maksatoksikoosin riski johtuen ylimääräisen kuparin vahingosta. Ylimääräisen kuparin lähde on kuitenkin edelleen tuntematon monilla ICT-potilailla, mikä saattaa viitata monimutkaisempaan sairauden patogeneesiin (78).
